阿来替尼（艾乐替尼，安圣莎，Alectinib）是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI），主要用于治疗ALK阳性（即间变性淋巴瘤激酶基因发生重排）的非小细胞肺癌（NSCLC）。阿来替尼（艾乐替尼，安圣莎，Alectinib）是第二代ALK抑制剂，能够有效克服对第一代ALK抑制剂（如克唑替尼）产生的耐药性，并能够更好地渗透到血脑屏障，对中枢神经系统（CNS）转移性肿瘤的治疗效果较好。

　　阿来替尼作用机制

　　1.靶向ALK突变

　　ALK基因突变或重排:在某些非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，ALK基因会发生突变或基因重排，形成致癌融合基因（如EML4-ALK）。这种突变导致ALK酪氨酸激酶持续激活，促使肿瘤细胞异常生长和增殖。

　　阿来替尼）的作用:阿来替尼作为一种选择性ALK酪氨酸激酶抑制剂，能够高度特异性地与ALK酶结合，抑制其激酶活性。这种抑制作用阻止了下游信号通路的激活，从而减缓或停止肿瘤细胞的生长。

　　2.阻断下游信号通路

　　抑制细胞增殖信号:正常情况下，ALK激酶的激活会触发一系列下游信号通路，如PI3K/AKT、MAPK/ERK等。这些通路负责调控细胞的增殖、存活和分化。阿来替尼）通过阻断ALK激酶活性，抑制了这些信号通路的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖。

　　3.中枢神经系统渗透

　　血脑屏障穿透性:与第一代ALK抑制剂克唑替尼相比，阿来替尼显示出更强的血脑屏障穿透能力。这使得阿来替尼（艾乐替尼，安圣莎，Alectinib）能够更有效地治疗中枢神经系统（CNS）转移的ALK阳性肿瘤细胞。由于非小细胞肺癌患者常见脑转移，阿来替尼的这一特性对于延缓或预防脑转移有着重要临床意义。

　　4.对耐药突变的作用

　　克服耐药突变:阿来替尼不仅对初始的ALK融合基因有效，还能够抑制某些导致对第一代ALK抑制剂产生耐药性的二次突变（如L1196M等）。这些耐药突变在克唑替尼等药物治疗过程中逐渐出现，而阿来替尼通过特异性结合这些突变的酶，克服了耐药性。

　　阿来替尼作为具有高度选择性的二代ALK抑制剂，ALEX研究、ALESIA研究等III期RCT均已证实，相较于一代ALK抑制剂克唑替尼，该药物具备更强抗肿瘤活性及优越颅内疗效，且整体安全性更好，因此在临床中获得广泛应用。自2018年阿来替尼一线适应症于国内获批以来，在临床实践中积累了大量真实世界数据，引起我国临床研究者广泛关注。

　　本次公布的真实世界研究（RWS）提示，阿来替尼为我国患者所带来的PFS获益与阿来替尼用于ALK阳性晚期NSCLC亚裔人群一线治疗的ALESIA研究数据结果具有一致性。

　　在ESMO ASIA 2022上公布的最新ALESIA研究数据显示，经过长达5年的随访后，阿来替尼组患者PFS为41.6个月，显著优于克唑替尼组中11.1个月（HR=0.33，95%CI：0.23~0.49），降低了67%的疾病进展或死亡风险；且无论基线时中枢神经系统（CNS）是否受累，阿来替尼均具有持久的PFS获益。此外，阿来替尼组5年生存率高达66.4%（HR=0.60，95%CI：0.37~0.99），降低了40%的死亡风险，是目前唯一与克唑替尼相比有明确OS获益的ALK TKI。

　　本项RWS同样显示，阿来替尼组OS数值提高并呈现获益趋势，与ALESIA研究共同验证了阿来替尼在延长患者生存期方面的重要价值。

　　在真实世界中，往往面临着更多脑转移或者体能状态较差的ALK阳性晚期NSCLC患者，因此ALK-TKI的颅内活性及安全性也备受关注。既往一项全国性回顾性队列研究显示，阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的ORR高达89.7%，CNS ORR高达95.6%，展现出阿来替尼良好的全身和颅内抗肿瘤活性。

　　最新一项单中心回顾性研究显示，相较于克唑替尼，一线接受阿来替尼患者的CNS进展（15.0%vs.56.6%，p=0.002）及症状性CNS进展（5.0%vs.32.1%，p=0.016）发生率显著较低，提示阿来替尼在脑保护方面表现出更佳疗效。

　　此外，2024年ELCC上公布的一项观察性研究ReAlec的中期分析显示，仅26.3%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE)，且大多数TRAE为低级别且可控，再证阿来替尼在临床实践中具备良好耐受性。

　　本项RWS中，与克唑替尼相比，阿来替尼呈现更低的不良反应发生率(34.6%vs.50.0%)，该安全性数据和阿来替尼既往重要Ⅲ期结果一致。

　　阿来替尼成为目前众多Ⅲ期研究中，为数不多安全性表现优于克唑替尼的ALK-TKI。阿来替尼以其在疗效和安全性方面的双重优势，为患者带来高质量的长生存，已获国内外权威指南优先推荐。

　　纵览阿来替尼既往临床研究及真实世界数据，最新RWS的发布使阿来替尼所带来多方获益在真实世界中再度得以印证。

　　目前，阿来替尼在ALK阳性早期NSCLC患者的术后辅助治疗探索中已取得突破性成果，期待未来阿来替尼在治疗早期及晚期NSCLC临床实践中积累更多真实世界数据，以进一步解答ALK阳性晚期NSCLC靶向治疗最佳排兵布阵、疾病进展后的治疗模式探索、术后辅助给药策略优化等实践难题，为更多ALK阳性NSCLC患者带来治愈希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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