索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib）是两种针对KRAS G12C突变的选择性抑制剂，它们在治疗先前接受过全身治疗的晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者中发挥了重要作用。

　　索托拉西布是全球首款针对KRAS G12C突变的靶向药物，于2021年5月获得美国FDA的批准。它能特异性地结合KRAS G12C中的6000多种蛋白质，使其失活。在一项临床试验中，索托拉西布治疗非小细胞肺癌的客观缓解率为37.1%，疾病控制率为80.6%。

　　阿达格拉西布是一款口服的不可逆的KRAS G12C抑制剂，于2022年12月在美国上市。它通过与KRAS G12C中的突变半胱氨酸共价结合，使突变的KRAS蛋白失活，从而阻止下游的致癌信号传导。在一项临床试验中，阿达格拉西布治疗非小细胞肺癌的客观缓解率达到43%，疾病控制率高达79.5%。

　　阿达格拉西布简要说明书

　　【药品英文名】：Adagrasib

　　【药品中文名】：阿达格拉西布

　　【药品商品名】：Krazati

　　【研发代号】：MRTX-849

　　【生产厂家】：Mirati Therapeutics/再鼎医药

　　【靶点】：KRAS G12C

　　【规格剂量】：片剂，200mg*180片/盒

　　【阿达格拉西布（Adagrasib）适应症】

　　至少接受过一次全身治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。阿达格拉西布正在评估作为单药疗法以及与其他抗癌疗法联合用于晚期KRAS G12C突变实体瘤

　　（包括非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌和胰腺癌）患者的疗效。

　　【阿达格拉西布（Adagrasib）作用机制】

　　在正常细胞中，KRAS通过与三磷酸鸟苷（GTP）结合而被激活，这促进了MAP激酶途径的激活和细胞内信号转导。当GTP水解成鸟苷二磷酸（GDP）时，KRAS失活。这种机制作为调节细胞生长的“开”/“关”系统。在KRAS中用半胱氨酸替代Gly12（KRAS）G12C）损害GTP水解，并维持KRAS的活性形式。因此，这种突变的存在导致不受控制的细胞增殖和生长，以及恶性转化。阿达格拉西布是KRAS的共价抑制剂G12C不可逆和选择性地绑定和锁定KRASG12C处于无活性的鸟苷二磷酸结合状态。因此，使用阿达格拉西布抑制KRAS癌症中的肿瘤细胞生长和活力G12C具有最小脱靶活性的突变。

　　【阿达格拉西布（Adagrasib）用法用量】

　　对于非小细胞肺癌：成人—600毫克（mg），每日2次。您的医生可能会根据需要和耐受情况调整您的剂量。儿童—使用和剂量必须由医生决定。可以服用阿达格拉西布，有或没有食物。每天在同一时间服药。吞下整个片剂。不要咀嚼、压碎或分裂它。

　　【阿达格拉西布（Adagrasib）副作用】

　　最常见的不良反应包括腹泻、恶心、乏力、呕吐、肌肉骨骼疼痛、肝毒性。

　　一、疗效

　　根据临床试验的结果，索托拉西布（sotorasib）在先前接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者中，客观缓解率（ORR）为37.1%，疾病控制率（DCR）为80.6%，无进展生存期

　　（PFS）为6.8个月。而阿达格拉西布（adagrasib）在同样的患者群体中，ORR为45.3%，DCR为96.3%，PFS为8.2个月。从这些数据可以看出，阿达格拉西布（adagrasib）相比索托拉西布（sotorasib），具有更高的缓解率、更长的生存期和更好的疾病控制能力。

　　二、脑转移

　　脑转移是晚期NSCLC患者常见的并发症，目前已知阿达格拉西布（adagrasib）具有高脑脊液浓度和高脑与血浆分配系数，能够有效地穿过血脑屏障，并在脑转移患者中表现出颅内缓解率为33%，颅内无进展生存期为5.4个月。而索托拉西布（sotorasib）虽然也有一定的中枢神经系统活性，但其数据较少，且主要针对稳定脑转移或症状性软脑膜疾病患者。因此，在治疗脑转移方面，阿达格拉西布（adagrasib）要优于索托拉西。

　　三、安全性和耐受性

　　索托拉西布（sotorasib）最常见的不良反应是恶心、腹泻、肝功能异常、疲劳和咳嗽等，大多数为轻至中度，严重不良反应发生率为22%。而阿达格拉西布（adagrasib）最常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、关节痛、肌肉酸痛、头痛、肝功能异常、疲劳和皮疹等，大多数为中度，严重不良反应发生率为52%。从这些数据可以看出，阿达格拉西布（adagrasib）的副作用更多、更严重，需要更频繁地调整剂量或中断用药。因此，在安全性和耐受性方面，索托拉西布（sotorasib）要优于阿达格拉西（adagrasib）。

　　总体来说，阿达格拉西布（adagrasib）的疗效更好，尤其是对于脑转移患者，但其副作用也更大，需要更多的监测和管理。而索托拉西布（sotorasib）的安全性和耐受性更好，仿制药更易获得，但其疗效相对较弱。因此，在选择这两种药物时，需要综合考虑患者的个体情况、肿瘤特征、经济能力和医生建议等多方面因素，并定期评估治疗效果和不良反应。希望本文能够为您提供一些参考和帮助。

　　这两种药物都为KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌及结直肠癌患者带来了新的治疗选择，给予他们生存的希望。然而，这两种药物在中国尚未上市。我们期待这些药物能早日获批，造福更多的患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
 
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