洛拉替尼（劳拉替尼、Lorlatinib）是一种可逆的强效第三代酪氨酸激酶抑制剂，对ALK和ROS1（c-ros原癌基因1酪氨酸激酶）具有很高的选择性。它针对ALK耐药突变被研发，包括常见的G1202R突变，在克唑替尼基础上通过生成大环化合物以提高中枢神经系统(CNS)的穿透性，与非大环结构相比，具有更好的代谢稳定性和较低的P-gp外排倾向。洛拉替尼具有良好的CNS穿透性，即使在第二代ALK-TKI进展的颅内转移患者中疗效也得到证实。
在ALK阳性的非小细胞肺癌患者中，劳拉替尼的总体有效率（ORR）为69%。在ROS1阳性的患者中，ORR为77.4%。同时，劳拉替尼对脑转移病灶的控制也有显著的疗效。
目前，针对ALK靶点的药物有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼等。劳拉替尼作为第三代ALK抑制剂，与其他抑制剂相比，具有独特的优势。它可以同时抑制多种突变的ALK、ROS1以及EGFR等复杂的信号通路，以帮助患者克服耐药的出现。劳拉替尼能够以高亲和力结合ALK的ATP结合位点，解除ALK和ROS1融合蛋白产生的激活状态。
劳拉替尼是一种口服药物，每次剂量为100毫克。推荐剂量为100mg，每日一次，不论是否进食，直至病情恶化或出现不可接受的毒性。整个吞下药片，不要咀嚼、压碎或分割药片。如果药片不稳定，请勿摄入破损、破裂或其他不完整。每天在同一时间服用，忘记服用时可补服，除非距离下一次服用的时间少于4小时，不可同时服两次剂量。如果服用后出现呕吐，不要服用额外剂量，但继续服用下一个计划剂量。
多项临床研究表明，劳拉替尼在治疗晚期ALK+NSCLC脑转移患者中展现出显著效果。例如在2020 ESMO大会上公布的CROWN研究中，该研究是一项开放标签、随机、多中心、III期研究，旨在评估劳拉替尼对比克唑替尼在初治ALK+NSCLC患者中的疗效和安全性。研究在23个国家、104个研究中心纳入了ALK+IIIB/IV期NSCLC患者，入组患者按1:1比例随机分配接受劳拉替尼（100mg QD）或克唑替尼（250mg BID）治疗。
2020年3月20日截止数据时，劳拉替尼和克唑替尼组的随访时间分别为18.3个月和14.8个月。与克唑替尼相比，劳拉替尼使患者的中位PFS明显延长，两组的中位PFS（由BICR评估）分别为未达到和9.3个月（HR=0.28，P＜0.001）。研究者评估的中位PFS也显著改善，两组的中位PFS分别为未达到和9.1个月（HR=0.21，P＜0.001）。劳拉替尼组和克唑替尼组中，由BICR评估的ORR分别为76%和58%。基线可测量病灶患者中，劳拉替尼组和克唑替尼组的颅内缓解率分别为82%和23%，其中完全缓解率分别为71%和8%。劳拉替尼组和克唑替尼组的至CNS进展时间分别为未达到和16.6个月（HR=0.07，P＜0.001），CNS疾病进展风险降低93%。
辉瑞公司公布的劳拉替尼一线治疗ALK阳性NSCLC研究数据显示，CROWN研究是一项全球、开放标签、随机、平行双臂临床试验，入组296例既往未接受过治疗的ALK阳性NSCLC患者，随机分组分别给予劳拉替尼或克唑替尼单药治疗。研究结果显示，劳拉替尼组和克唑替尼组达12个月无疾病进展患者比例分别为78%和39%（HR=0.28，95%CI 0.191~0.413，P＜0.001），客观缓解率分别为76%和58%，脑转移患者客观缓解率分别为82%和23%。其中，有71%的伴有可测量病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解。
在“劳拉替尼vs.克唑替尼，治疗晚期ALK阳性NSCLC，谁更优?”的研究中，CROWN研究纳入了296名未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，按1:1比例随机分组接受劳拉替尼（100mg qd po）或克唑替尼（250mg bid po）治疗。结果显示，劳拉替尼组vs克唑替尼组中位随访时间为18.3个月vs 14.8个月；ORR为76%vs 58%；12个月PFS为78%vs 39%；颅内ORR为66%vs 20%；颅内完全缓解率为61%vs 15%；12个月颅内DoR为72%vs 0%；12个月中枢mPFS为96%vs 60%；12个月中枢进展发生率为3%vs 33%。
在临床治疗ALK阳性NSCLC时，除了希望患者拥有长的生存时间，还希望在患者长期生存过程中，患者的生活质量不受过多影响。劳拉替尼长期治疗安全性良好，临床常见AEs包括高脂血症、水肿等，多为轻至中度。大多数AEs可通过调整剂量（包括减量或/和中断给药、合并用药）得到有效的管理或逆转，通常不影响疗效及患者的生活质量。
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